O ativador de canais de potássio pinacidil e seus potenciais efeitos anticonvulsivante e ansiolítico

Abstract

A epilepsia é uma desordem neurológica comum que frequentemente aparece em comorbidade com a ansiedade. Apesar da diversidade de drogas disponíveis para o controle dessas desordens, existe também uma gama de efeitos colaterais associados que afetam a adesão terapêutica, motivando a busca por novas opções medicamentosas. Os ativadores de canais de potássio têm aparecido como uma nova possibilidade de tratamento para a epilepsia e, por consequência, para ansiedade. O Pinacidil, um anti-hipertensivo comercial, é um fármaco ativador de canais de potássio sensíveis ao ATP, para o qual nada ou muito pouco tem sido estudado em relação aos seus potenciais efeitos anticonvulsivante e/ou ansiolítico. O objetivo deste trabalho foi o de avaliar os potenciais efeitos anticonvulsivante e ansiolítico de diferentes doses do pinacidil em modelos animais adequados. Foram empregados modelos agudos de convulsão (Pilocarpina e PTZ) e crônico de epilepsia (Kindling PTZ) na indução de convulsões e/ou crises epilépticas para avaliação do potencial desempenho farmacológico do pinacidil. Os testes do Campo Aberto, Labirinto em Cruz Elevado, Transição Claro-Escuro foram empregados para avaliação da atividade ansiolítica e o teste do Rotarod para avaliação do desempenho motor dos animais sob a influência do pinacidil em teste. Além disso, testes bioquímicos para a função renal e hepática de animais tratados cronicamente com o pinacidil foram utilizados para verificação de sua tolerabilidade pelos animais. Os resultados obtidos mostraram que o pinacidil na dose de 10 mg/Kg (i.p.) protege em 100% os animais contra crises convulsivas induzidas por PTZ e em 85.7%; 100% e 100% respectivamente nas doses de 2.5; 5 e 10 mg/Kg (i.p) contra as crises induzidas por pilocarpina. Muito embora as doses de 2.5 e 5 mg/kg (i.p) de pinacidil não protejam significativamente os animais da ocorrência de crises, as mesmas aumentam significativamente o tempo de latência para primeira crise induzida no teste de PTZ. O pinacidil ainda apresenta discreta atividade ansiolítica, sobretudo na dose de 10 mg/Kg (i.p), conforme demonstrado pelo aumento do tempo de permanência dos animais tratados nos ambientes abertos ou iluminados dos testes do Labirinto em Cruz Elevado (EPM) e Teste da Caixa Claro-Escuro (CCE) e pelo aumento da atividade exploratória dos animais nos testes do Open Filed, EPM e CCE. No teste do kindling de PTZ foi demonstrado que o pinacidil bloqueia a ocorrência de crises epilépticas ao longo dos dias de experimentação, bem como reduz significativamente a severidade das crises em animais não completamente protegidos nos primeiros dias de experimento. O pinacidil não afeta o desempenho motor dos animais conforme demonstrado por diferentes testes no rotarod, o que corrobora os seus efeitos anticonvulsivantes e/ou antiepilépticos genuínos. Além disso, o pinacidil é bem tolerado pelos animais, não produzindo alterações bioquímicas nos marcadores da função renal e hepática mesmo após o uso de doses repetidas de tal fármaco. Assim, o presente trabalho apresenta marcada valia médico-farmacêutica, caracterizando pela primeira vez os efeitos anticonvulsivantes e ansiolíticos do pinacidil, sendo dados importantes para o seu potencial reposicionamento terapêutico.