Triagem de chalconas com atividade inibitória da proteína carreadora CRM1
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Resumo
O uso de métodos computacionais para verificar a interação entre moléculas possibilita reduzir o tempo de produção de novos fármacos, uma vez que esse processo pode ser utilizado para excluir compostos não-reagentes. Nesse sentido, neste trabalho são analisadas, computacionalmente, interações entre a proteína CRM1 e chalconas. A CRM1 é a principal proteína de exportação presente em mamíferos e atua no transporte de macromoléculas da membrana nuclear para o citoplasma. Nesse estudo, em uma fase inicial, foram realizadas simulações de docking molecular para a triagem de chalconas que apresentam maior afinidade de ligação com a proteína de interesse. Em seguida, os ligantes selecionados na fase anterior foram utilizados em simulações de dinâmica computacional, em que foram verificados valores de RMSD, número de pontes de hidrogênio e número de contatos. Como a atividade da proteína CRM1 possui relação direta com a descrita pelas proteínas p53 e MDM2, ambas foram empregadas em simulações computacionais de docking e de dinâmica molecular com chalconas. Na triagem computacional realizada, foram selecionadas oito chalconas de interesse específico, que são: G14, G15, G19, D14, D15, D19, A6 e A20, que apresentaram melhores afinidades de ligação para a CRM1. Em experimentos de dinâmica molecular, foi verificado que, dentre as oito chalconas selecionadas, algumas delas são comparáveis ou apresentaram melhores resultados de RMSD, número de contatos e de pontes de hidrogênio, quando confrontadas ao ligante de referência. Nesse sentido, através de simulações computacionais, foram selecionadas moléculas de interesse, cuja atividade pode auxiliar na regulação da proteína CRM1, p53 e MDM2.
Descrição
The use of computational methods to verify the interaction between molecules makes it possible to reduce the production time of new drugs, as this process can be used to exclude non-reactive compounds. In this regard, this work computationally analyzes interactions between the CRM1 protein and chalcones. CRM1 is the main export protein present in mammals and acts in the transport of macromolecules from the nuclear membrane to the cytoplasm. In this study, an initial phase involved molecular docking simulations for the screening of chalcones with higher binding affinity to the protein of interest. Subsequently, the ligands selected in the previous phase were used in computational dynamics simulations, where values of RMSD, number of hydrogen bonds, and number of contacts were verified. As the activity of the CRM1 protein is directly related to that described by the p53 and MDM2 proteins, both were employed in computational docking and molecular dynamics simulations with chalcones. In the computational screening performed, eight chalcones of specific interest were selected: G14, G15, G19, D14, D15, D19, A6, and A20, which showed better binding affinities for CRM1. In molecular dynamics experiments, it was found that, among the eight selected chalcones, some are comparable to or showed better results for RMSD, number of contacts, and hydrogen bonds when compared to the reference ligand. In this sense, through computational simulations, molecules of interest were selected whose activity may aid in the regulation of the CRM1, p53, and MDM2 proteins.
Palavras-chave
Chalcona, Proteína Exportina 1, Simulação de acoplamento molecular, Dinâmica molecular