Novos avanços na compreensão do mecanismo de ação antidepressivo da Riparina A e de seu potencial efeito analgésico

Abstract

A Riparina A é um novo composto sintético e um análogo químico das três principais riparinas naturais conhecidas (Riparinas I, II e III), sendo, portanto, uma estrutura representativa/homóloga das demais que se sabe exercerem atividade ansiolítica e antidepressiva. Recentemente, nosso grupo de pesquisa demonstrou pela primeira vez que, ao contrário de suas contrapartes naturais, a Riparina A não tem um efeito ansiolítico significativo, mas, por outro lado, tem um forte efeito antidepressivo em diferentes modelos animais de depressão. Com base nisso, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito da Riparina A na regulação gênica e proteica dos níveis de brain-derived neurotrophic factor (BDNF), vascular endothelial growth fator (VEGF) e subunidade GluN2B do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), genes estes envolvidos no quadro de depressão e no curso de seu tratamento, bem como, avaliar o efeito da Riparina A nos níveis de citocinas pró e anti-inflamatórias também envolvidas na doença. Para realização do estudo, foi utilizado o modelo chronic unpredictable mild stress (CUMS) para indução do quadro depressivo. Após a finalização do protocolo CUMS, os animais foram eutanasiados e dissecados para remoção das estruturas cerebrais (córtex e hipocampo), seguindo com a avaliação dos níveis de BDNF, VEGF e NR2B por RT-PCR e Western Blot, sendo realizado em sequência os testes de Elisa para avaliar o conteúdo de TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13 nestas mesmas áreas cerebrais. Neste trabalho, a Riparina A teve também seu potencial efeito analgésico investigado através de modelos animais validados (testes da contorção abdominal, retirada da cauda e o teste de plantar). A análise estatística mostrou que a Riparina A promove a regulação positiva dos genes BDNF, VEGF e a regulação negativa de GluN2B, o que parcialmente explica o seu efeito antidepressivo. Nas análises dos níveis de interleucinas, o tratamento com Riparina A promoveu diminuição dos níveis das citocinas inflamatórias TNF-α, IL-1β e aumentou os níveis daquelas anti-inflamatórias IL-4 e IL-10, o que mais uma vez condiz com seu efeito antidepressivo. Na avaliação da atividade analgésica, foi observado que o tratamento reduziu o número de contorções abdominais e promoveu aumento no tempo de latência para a resposta ao estímulo térmico nos testes de retirada da cauda e de plantar, demonstrando moderada atividade analgésica para a Riparina A. O trabalho apresenta diferentes abordagens experimentais, incluindo técnicas neuroetológicas, neuroquímicas e de biologia molecular, sendo assim, um trabalho que colabora na elucidação dos mecanismos de ação dessa droga. Os resultados promissores apresentados reforçam o potencial da Riparina A como droga de grande interesse médico-farmacêutico.